Niveles bajos de glutatión identificados como factor de riesgo de ACV

By administrator | March 30, 2023

Niveles bajos de glutatión identificados como factor de riesgo de ACV (evento cerebrovascular).

Fondo

El ictus isquémico (EI) sigue siendo uno de los problemas más importantes de la asistencia sanitaria; por tanto, una tarea importante es la búsqueda de marcadores y factores asociados a su gravedad y pronóstico. Los subtipos aterotrombótico (aterosclerosis de las arterias grandes, LA) y cardioembolismo (CE) representan casi la mitad de los casos de ictus isquémico en la población europea [ 1 ]. El estrés oxidativo juega un papel importante en la patogénesis del daño cerebral isquémico y la respuesta al mismo [ 2 , 3 ]. La mayoría de los antioxidantes se reducen inmediatamente después de un accidente cerebrovascular isquémico agudo [ 4]. Las capacidades de diagnóstico y pronóstico de varios indicadores de estrés oxidativo y potencial de defensa antioxidante (capacidad antioxidante total, F2-isoprostanes, capacidad de absorción de radicales de oxígeno, glutatión peroxidasa, malonedialdehído, productos finales de glicación avanzada y productos de oxidación de proteínas, etc.) en el accidente cerebrovascular se están investigando intensamente. estudiado [ 5 , 6 , 7 , 8]. El glutatión (γ-glutamil-cisteinil-glicina tripéptido, GSH) es el principal aminotiol de bajo peso molecular en las células y participa en una variedad de procesos vitales, incluida la protección de los grupos tiol de las proteínas del daño oxidativo y la neutralización de las especies reactivas del oxígeno. Las especies reactivas de oxígeno sensibles a la glutatión peroxidasa juegan un papel importante en la regulación de la muerte celular durante la isquemia-reperfusión cerebral mediante la modulación de la sensibilidad neuronal intrínseca, así como las reacciones inflamatorias cerebrales [9 ] . En el cerebro, se encuentra predominantemente en una forma reducida en alta concentración (~ 1–3 mM, [ 10 ]), como resultado de lo cual el GSH puede ser un reservorio fisiológico del neurotransmisor glutamato [ 11]. Al mismo tiempo, su nivel en el plasma sanguíneo es mucho más bajo (aproximadamente 3 μM [ 12 ]) y está representado principalmente por formas oxidadas a disulfuros [ 13 ].

La cuestión de la posible asociación del nivel de GSH en plasma sanguíneo con el riesgo y pronóstico de ictus isquémico de varios subtipos aún está muy poco estudiada, a pesar del importante papel de este metabolito. Se demostró una disminución en el GSH reducido y un aumento en el GSH oxidado en el cerebro en modelos de isquemia cerebral focal y global temporal en ratas [ 14 , 15 ]. En pacientes con accidente cerebrovascular agudo, en general, no hubo cambios significativos en relación con el contenido de GSH en la región del accidente cerebrovascular en comparación con la medición correspondiente del hemisferio contralateral [16] .]. Sin embargo, en el plasma sanguíneo, se encontró previamente un aumento en los niveles de GSH en pacientes con accidente cerebrovascular agudo en el primer día; sin embargo, no se detectó una correlación estadísticamente significativa entre los niveles de GSH y las puntuaciones de la Escala Neurológica Canadiense (CNS) [ 17 , 18 ]. Recientemente se ha demostrado que la concentración reducida de GSH en la saliva total estimulada disminuyó con un alto grado de confianza ( p  < 0,0001) en la fase subaguda del accidente cerebrovascular [ 19 ]. En el presente trabajo, estudiamos el efecto de las formas total y reducida de GSH (tGSH y rGSH correspondientemente) en el plasma sanguíneo sobre el riesgo de un mayor déficit neurológico y un resultado funcional desfavorable en pacientes con accidente cerebrovascular agudo primario de LA y EC.

Métodos

Pacientes

El estudio incluyó a 79 pacientes con EI primario en la cuenca de la arteria carótida que ingresaron en las primeras 10 a 24 h después del desarrollo del trastorno neurológico. Treinta y un pacientes con microangiopatía cerebral se incluyeron en el grupo de comparación. Ni los pacientes ni los controles tenían un evento cerebrovascular previo (IS, hemorragia cerebral o accidente isquémico transitorio). Los pacientes fueron admitidos en el departamento de neurología del Centro de Investigación de Neurología. Todos los procedimientos realizados en el estudio con participantes humanos se realizaron de acuerdo con las normas éticas de nuestro comité de investigación institucional y con la declaración de Helsinki de 1964 y sus enmiendas posteriores o normas éticas similares.

El diagnóstico se basó en los hallazgos clínicos, el examen neurológico, la resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro, el examen dúplex a color de las arterias cerebrales y la ecocardiografía transtorácica. El diagnóstico de microangiopatía cerebral se basó en datos anamnésticos sobre el curso prolongado de hipertensión arterial leve y moderada sin crisis durante un período de 5 años, crisis cerebrales hipertensivas, funciones cognitivas deterioradas (deterioro cognitivo), datos de resonancia magnética: pequeños infartos cerebrales profundos silenciosos en las estructuras subcorticales, y los pequeños infartos profundos silenciosos en el daño microestructural de la sustancia blanca.

Todos los pacientes con accidente cerebrovascular se sometieron a imágenes de resonancia magnética (RM) del cerebro utilizando los dispositivos Magnetom Verio (Siemens) y Magnetom Symphony (Siemens) con valores de inducción magnética de 3, 1,5 y 1,5 Tesla, respectivamente. La angiografía por RM se realizó en un modo 3D-TOF para detectar la patología de la arteria intracraneal. El infarto cerebral se definió como un foco de mayor intensidad de la señal de RM en los modos T2, T2 d-f y DWI con un coeficiente de difusión reducido en el mapa ADC.

El subtipo de ictus se ha clasificado según la clasificación TOAST (Trial of ORG 10,172 in Acute Stroke Treatment) [ 20]. Los principales criterios de inclusión en el estudio fueron: LA y EC agudas; hospitalización dentro de las primeras 24 h desde el inicio de un síntoma neurológico; y edad de 45 a 85 años. Los criterios de exclusión fueron: un retraso de más de 24 h entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico de ictus isquémico; infarto lacunar; causas indeterminadas de accidente cerebrovascular; ataque hemorragico; epilepsia; el embarazo; Diabetes tipo 1; infarto agudo del miocardio; estimulación cardíaca permanente; insuficiencia renal, hepática o respiratoria descompensada; insuficiencia cardiaca congestiva de clase funcional III-IV; enfermedades oncológicas; trastornos inflamatorios, autoinmunitarios y hematológicos crónicos; y enfermedades infecciosas dentro de los 15 días posteriores a un accidente cerebrovascular. La gravedad del deterioro neurológico se evaluó mediante la escala de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS, por sus siglas en inglés) el primer día [ 21], y la evaluación de la recuperación funcional se realizó utilizando la escala de Rankin modificada (mRs) en el día 21 del accidente cerebrovascular isquémico [ 22 ]. Se utilizó una puntuación mRs > 2 para definir un resultado funcional deficiente. Las actividades de la vida diaria de los pacientes se evaluaron mediante el índice de Barthel (BI) [ 23 ] en el día 21. Un puntaje BI de ≤ 60 fue consistente con una disminución en la independencia funcional. Los pacientes realizaron tratamiento básico con fármacos antihipertensivos, antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes, estatinas.

Determinación de aminotioles

La sangre venosa se recogió al ingreso en tubos que contenían citrato de sodio (0,38%) y se centrifugó a 3000 × g durante 3 min. Las muestras de plasma se recolectaron, se congelaron a -80 °C y se almacenaron hasta su análisis. La determinación de las formas total y reducida de aminotioles en plasma sanguíneo (GSH, cisteína y homocisteína) se llevó a cabo mediante cromatografía líquida (sistema Acquity UPLC H-class, Waters, Milford, Massachusetts, EE. UU.) como se describió anteriormente [13 ] .

análisis estadístico

La recopilación de datos y el procesamiento primario (identificación e integración de los picos cromatográficos) se realizaron utilizando MassLynx v4.1 (Waters, EE. UU.). El análisis estadístico de los datos se realizó con SPSS Statistics v. 22 (IBM, EE. UU.). Las comparaciones intergrupales se realizaron mediante el ANOVA T2 de Tamhane y las pruebas binomiales, la asociación de los indicadores entre sí se identificó mediante el coeficiente de correlación de rangos de Spearman (ρ). Para identificar el riesgo relativo (RR) del riesgo, se calcularon los odds ratio (OR) no ajustados y los odds ratio ajustados (AOR) por edad y sexo. Las diferencias se consideraron significativas a un nivel de significación de p  < 0,05.

Resultados

Se examinaron un total de 79 pacientes con EI y 31 con microangiopatía cerebral, cuyas características generales se muestran en la tabla 1 . Los pacientes con SI mostraron reducciones significativas en los niveles de tGSH y, excepcionalmente, de rGSH. Además, los pacientes con EC tenían niveles totales de cisteína y homocisteína más bajos que los de LA. Se encontraron diferencias significativas entre los grupos CE y LA en cuanto a edad, sexo e incidencia de isquemia cerebral crónica.Tabla 1 Características generales de los pacientes

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Los niveles de tGSH y rGSH se asociaron entre sí, tanto en el grupo LA (ρ = 0,412, p  = 0,007) como en el grupo CE (ρ = 0,55, p  = 0,001). En el grupo CE, hubo una asociación positiva significativa de tGSH con cisteína total (ρ = 0,49, p  = 0,002) y homocisteína (ρ = 0,472, p  = 0,004), que estuvo ausente en el grupo LA. No hubo diferencias significativas en los niveles de rGSH entre LA y CE.

Al dividir ambos grupos en subgrupos con niveles bajos (≤ 1,45 μM) y altos (> 1,45 μM) de tGSH, se encontró que un riesgo aumentado de gravedad del ictus (NIHSS > 10) es característico solo de pacientes con AL con tGSH bajo, y en el caso de la CE esto no se observa en los modelos ajustados y no ajustados (Cuadro 2 ). Con una disminución en el umbral de tGSH a 1,1 μM, que corresponde a la mediana de su nivel en el grupo de pacientes con CE, nuevamente, no hubo aumento en este riesgo en pacientes con CE (datos no mostrados).Tabla 2 Impacto de tGSH en el riesgo de aumento de los déficits neurológicos (NIHSS) al ingreso en pacientes con accidente cerebrovascular

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Se obtuvieron resultados similares con una división de pacientes por el nivel de rGSH. Al dividir a los pacientes según el nivel umbral de rGSH 30 nM, se encontró que el riesgo de gravedad del ictus aumentaba en los pacientes con niveles bajos de rGSH en el grupo LA, pero no en el grupo CE (tabla 3 ) .Tabla 3 Impacto de rGSH en el riesgo de aumento de los déficits neurológicos al ingreso en pacientes con accidente cerebrovascular agudo

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El análisis del modelo no ajustado también mostró que el nivel bajo de tGSH (≤ 1,1 μM) en el momento del ingreso se asoció con un riesgo de mal resultado a las 3 semanas (mRs > 2) para el accidente cerebrovascular LA (Tabla 4 ) . Sin embargo, teniendo en cuenta el sexo y la edad, estos resultados resultaron ser insuficientemente confiables, a pesar del valor bastante alto de AOR. Por el contrario, se observó un riesgo reducido de malos resultados en pacientes con niveles bajos de tGSH en el grupo CE en el modelo ajustado (Tabla 4 ). A su vez, se encontró una asociación bastante pronunciada de niveles bajos de rGSH (≤ 30 nM) con estado funcional insuficiente de los pacientes en el grupo LA, pero no en el grupo CE (Tabla 4 ) .Tabla 4 Influencia de los niveles de t- y rGSH en el riesgo de mal resultado funcional y dependencia en el cuidado diario en pacientes con ictus (21 días después del ictus)

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Debido al hecho de que los pacientes del grupo CE eran generalmente mayores que los pacientes del grupo LA, analizamos la asociación de los niveles de t- y rGSH con la edad. En toda la cohorte de pacientes, el nivel de tGSH tuvo una ligera asociación negativa con la edad (ρ = − 0,237, p  = 0,035), pero no se encontró en el grupo LA (ρ = − 0,061, p  = 0,698), y en el grupo CE no fue significativa (ρ = − 0,201, p  = 0,239). Además, no hubo asociación significativa entre el nivel de rGSH y la edad en el grupo LA (ρ = − 0,112, p  = 0,481), y en el grupo CE fue negativa (ρ = − 0,357, p  = 0,038). Por lo tanto, no tenemos motivos para creer que la edad pueda ser un factor significativo que afecte los niveles de GSH en pacientes con LA.

También realizamos un análisis comparativo de los niveles de t- y rGSH entre mujeres y hombres, ya que este último prevaleció significativamente en el grupo con LA. En total, 11 de 48 hombres tenían un tGSH ≤ 1,1 μM, mientras que de 31 mujeres había 12 que tenían el mismo tGSH (RR = 0,59, p  = 0,131). De 47 hombres, 15 tenían rGSH ≤ 30 nM, mientras que de 29 mujeres había 8 (RR = 1,16, p  = 0,689). Estos resultados muestran que no hubo diferencias significativas en la incidencia de niveles bajos de t- y rGSH entre mujeres y hombres.

Al igual que en el grupo LA, la incidencia de isquemia cerebral crónica fue significativamente menor que en el grupo CE; también investigamos el efecto de este factor sobre la incidencia de niveles bajos de t- y rGSH en una cohorte de pacientes. No hubo asociación significativa entre la presencia de isquemia crónica y niveles bajos (≤ 1,45 μM) de tGSH (RR = 1,43, p  = 0,28) y rGSH (RR = 1,57, p  = 0,19).

Discusión

Por lo general, en los estudios de casos y controles, los voluntarios sanos se incluyen en el grupo de control, pero en este estudio comparamos el accidente cerebrovascular agudo con la microangiopatía cerebral. Esto se debe a la siguiente consideración: la isquemia cerebral aguda en sí misma es un factor que causa cambios rápidos y significativos en la homeostasis del tiol no solo en el cerebro, sino también en el plasma sanguíneo [13 , 14 ] . Por lo tanto, para reflejar más claramente el efecto de IS en la homeostasis del GSH en plasma, era más apropiado utilizar como grupo de comparación no a personas sanas caracterizadas por un equilibrio “normal” de tioles, sino a personas con riesgo de accidente cerebrovascular, que incluyen pacientes con trastornos cerebrales. microangiopatía.

Según una serie de estudios, los niveles normales de tGSH y rGSH en plasma son ~ 4,3–9,1 y ~ 1,5–4,3 μM [ 24 , 25 , 26 ]. Nuestro estudio ha demostrado que en pacientes con ictus agudo, estos indicadores son significativamente más bajos que el nivel normal, y también son más bajos que en pacientes con microangiopatía cerebral. Esto es consistente con los resultados de estudios experimentales, que mostraron que la isquemia cerebral aguda se acompaña de una disminución significativa en los valores de GSH [ 27 ]. Esto se debe a una disminución en su síntesis y/o consumo intensivo a causa de un aumento significativo en la actividad de las enzimas dependientes de GSH, por ejemplo, la glutatión peroxidasa [ 28]. Además, se encontró que la actividad de esta enzima en los eritrocitos disminuyó significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular [ 29 ]. Además, el nivel de glutatión peroxidasa se correlacionó negativamente con NIHSS al ingreso y después de 7 días del accidente cerebrovascular [ 17 ]. El polimorfismo de otra enzima metabolizadora de GSH, la glutatión S-transferasa, también se asocia con el riesgo de accidente cerebrovascular [ 30 ].

Se demostró en el modelo de isquemia/reperfusión de cerebro de rata que la intensificación de la síntesis de GSH o su consumo atenuaba el estrés oxidativo y protegía contra el daño cerebral exacerbado [ 31 , 32 ]. Parte del GSH reacciona con el NO para formar nitrosoglutatión inestable (GSNO). Los estudios preclínicos mostraron un efecto neuroprotector positivo de GSNO en modelos animales de accidente cerebrovascular [ 33 ]. Otros trabajos han demostrado que el éster etílico de glutatión es capaz de prevenir eficazmente el daño oxidativo del complejo mitocondrial I causado por la isquemia/reperfusión y, por lo tanto, reduce el tamaño del infarto y mejora el resultado neurológico [ 34 , 35]. Sin embargo, aún no se han realizado investigaciones sobre la eficacia de GSH y la importancia de su nivel para el diagnóstico de varios subtipos de accidente cerebrovascular.

Los resultados de nuestro estudio mostraron que existen diferencias significativas en el contenido de aminotioles totales (cisteína, homocisteína y GSH) entre los grupos LA y CE. LA se caracterizó por niveles plasmáticos elevados de estos metabolitos, pero un análisis detallado de estos resultados está más allá del alcance de este artículo. Se han publicado muchos estudios sobre la relación entre el nivel de homocisteína total en plasma y los subtipos de accidente cerebrovascular; sin embargo, los resultados han sido variados. La homocisteína ha sido reconocida como un factor de riesgo independiente de accidente cerebrovascular y muchos estudios han encontrado una alta incidencia de niveles elevados (hiperhomocisteinemia—HHcy) en todos los subtipos de accidente cerebrovascular [ 36 , 37 , 38 , 39]. Un estudio anterior no encontró diferencias en este indicador entre los subtipos de accidente cerebrovascular [ 36 ]. Sin embargo, trabajos posteriores y metanálisis más extensos demostraron que la incidencia de HHcy es mayor en LA que en otros subtipos, incluida la CE [ 37 , 38 , 40 , 41 , 42 ], lo cual es consistente con nuestros resultados. Además, la CE generalmente no se caracteriza por una alta incidencia de HHcy [ 40 ], y se reveló una asociación inversa del riesgo de CE con los niveles totales de homocisteína [ 43]. El alto nivel de homocisteína en LA muy probablemente refleja su papel proaterogénico en la patogenia del accidente cerebrovascular, y también puede explicar los niveles elevados de cisteína y GSH en plasma, ya que una parte significativa de la homocisteína se convierte en cisteína, y esta última, a su vez, se requiere para la formación de GSH. Por el contrario, se informó que el nivel de homocisteína fue mayor en CE que en LA [ 39 ]. Faltan datos sobre la asociación de los niveles de tGSH en diferentes subtipos de ictus, lo que se debe al bajo contenido de este metabolito ya la falta de métodos rutinarios sensibles para su determinación en plasma sanguíneo. Recientemente se ha demostrado que los niveles bajos de GSH están asociados con déficits neurológicos en el accidente cerebrovascular isquémico agudo [ 44 ].

Nuestros resultados mostraron que los niveles bajos de t- y rGSH pueden ser un factor de riesgo para un aumento de los déficits neurológicos en pacientes con LA, pero no con accidente cerebrovascular EC, aunque la EC se caracterizó más comúnmente por un nivel bajo de tGSH. Además, un nivel bajo de tGSH obviamente se asocia con un mayor riesgo de mal resultado funcional a corto plazo en AL, pero en el caso de EC este factor puede jugar, por el contrario, un papel positivo.

Además, un nivel bajo de rGSH puede considerarse un marcador de riesgo de disminución de la independencia en pacientes con AL, pero no con EC a corto plazo. Es poco probable que estos resultados puedan deberse a la edad, las diferencias de sexo o la diferente incidencia de isquemia cerebral crónica entre estos grupos de pacientes. Es muy probable que la cisteína y/o la homocisteína tengan un efecto significativo en la asociación de niveles bajos de GSH con la gravedad del accidente cerebrovascular, pero el tamaño de muestra limitado de este estudio no permitió tal análisis.

La corrección de los niveles de GSH, especialmente en LA, puede tener un efecto terapéutico positivo. Recientemente, en un pequeño estudio, se demostró el efecto positivo de tomar N-acetilcisteína, un compuesto que intensifica la síntesis de GSH, sobre el estado funcional y los déficits neurológicos 3 meses después del accidente cerebrovascular isquémico agudo [45 ] . Además, se demostró que la infusión de N-acetilcisteína provocó un rápido aumento de los niveles de GSH en el cerebro [ 46 ]. Sin embargo, aún no está claro si su efecto protector fue causado por la síntesis de GSH o por la propia actividad antioxidante del fármaco. Los autores de estos trabajos tampoco analizaron su efectividad entre pacientes con AL y EC por separado.

Un aumento en el nivel de homocisteína total y cisteína en pacientes con LA puede indicar una disminución en la biodisponibilidad de la cisteína como sustrato limitante de la velocidad para la síntesis de GSH debido a la inhibición del transporte y/o síntesis de cisteína en las células. También es interesante notar que en el grupo LA, a diferencia del grupo CE, no encontramos asociaciones significativas del nivel total de glutatión con la cisteína y la homocisteína, lo que también puede indicar que este subtipo de accidente cerebrovascular se asocia más comúnmente con Alteración sistémica del metabolismo de los aminotioles.

El presente trabajo, según nuestros datos, siendo el primer estudio piloto para identificar el potencial diagnóstico y pronóstico de GSH en los subtipos de accidente cerebrovascular isquémico, se llevó a cabo en un número bastante limitado de sujetos, lo que no nos permitió investigar factores adicionales. afectando la asociación de GSH con indicadores clínicos de accidente cerebrovascular. Se requieren estudios adicionales para ayudar a identificar con más detalle el papel del GSH plasmático como marcador de riesgo para el curso desfavorable del accidente cerebrovascular aterotrombótico o explicar su participación en la patología del accidente cerebrovascular.

Conclusiones

En nuestro estudio, se encontraron diferencias significativas en la composición de aminotioles del plasma sanguíneo entre el grupo LA y CE. Aunque estos dos subtipos de accidente cerebrovascular se caracterizaron por niveles reducidos de tGSH y rGSH en plasma, los niveles bajos de estos analitos fueron marcadores prometedores de riesgo de mayores déficits neurológicos y disminución de la independencia funcional solo en pacientes con LA. Por el contrario, un nivel bajo de tGSH puede considerarse un marcador de un pronóstico favorable a corto plazo para el accidente cerebrovascular cardioembólico.

Disponibilidad de datos y materiales.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

abreviaturas

OR:

Razón de probabilidades ajustadaBI:

Índice de bartelCE:

Accidente cerebrovascular cardioembólicoCI:

95% Intervalo de coincidenciaGSH:

glutatiónGSN:

nitrosoglutatiónHHcy:

hiperhomocisteinemiaLA:

Aterosclerosis de grandes arteriasSEÑOR:

Resonancia magneticaresonancia magnética:

Imagen de resonancia magnéticaseñora:

Escala de Rankin modificadaNIHSS:

Escala de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de la SaludO:

Razón de probabilidades no ajustadarGSH:

Glutatión reducidoRR:

riesgo riesgo relativotGSH:

glutatión totalTOSTADA:

Ensayo de ORG 10172 en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares agudos

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Fuente: https://link.springer.com/article/10.1186/s41983-022-00452-2

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