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LAS ANORMALIDADES DEL GEN GLUTATHIONE LLEVAN A UN POBRE RESULTADO EN COVID19


Al editor,

El estrés oxidativo se asocia con la patogénesis de varias enfermedades multifactoriales. En humanos, numerosas familias de genes están involucradas en la desintoxicación celular con alto nivel de polimorfismos genéticos. Los miembros de la superfamilia glutatión S-transferasas (GST) están involucrados en catalizar las reacciones de conjugación de intermedios reactivos de compuestos electrofílicos con glutatión citosólico. La glutatión S-transferasa T1 (GSTT1, MIM: 600436) y M1 (GSTM1, MIM: 138350) pertenecen a la clase mu y theta, respectivamente. Ambos genes muestran un polimorfismo de deleción, alelo nulo. La homocigosidad para los alelos nulos, es decir, los genotipos nulos, da como resultado la ausencia de la actividad enzimática correspondiente [1].


Los genotipos nulos GSTT1 y GSTM1 aumentan el riesgo de varias enfermedades multifactoriales asociadas al estrés oxidativo [1]. Es bien sabido que el estrés oxidativo es un problema importante en las infecciones respiratorias virales [2], [3]. La fibrosis pulmonar es una de las complicaciones más importantes de la enfermedad COVID-19, que se asocia con el estrés oxidativo [4]. Se sugiere que la melatonina puede reducir el estrés oxidativo asociado a la infección por COVID-19 [4], [5]. Por otro lado, la actividad de GST aumenta significativamente en animales experimentales tratados con melatonina [6], [7]. Muy recientemente, se publicó un estudio sobre la asociación entre el polimorfismo de inserción / deleción de ECA y la prevalencia de COVID-19 [8]. Sin embargo, no hay datos sobre los polimorfismos GSTT1 y GSTM1 y COVID-19. Tomados en conjunto, estos hechos nos proporcionan una hipótesis teórica suficiente para realizar el presente estudio ecológico.


Teniendo en cuenta que la prevalencia (por 106 personas), la letalidad (por 100 casos infectados) y la mortalidad (por 106 personas) del COVID-19 pueden verse afectados por diversos factores sociales, consideramos la esperanza de vida al nacer (LE), densidad de médicos por 10,000 habitantes, densidad de personal de enfermería y partería por 10,000 habitantes, prevalencia estandarizada por edad del consumo de tabaco entre las personas de 15 años y más (%) y el ingreso nacional bruto (INB) per cápita (PPP $ internacional) como los índices de situación económica y servicios de salud en diferentes países como las posibles variables de confusión. Los últimos datos disponibles para los países se obtuvieron del sitio web de la Organización Mundial de la Salud www.who.int/countries/en/. Según la naturaleza de los datos actuales, el número de pruebas de diagnóstico de COVID-19 realizadas por cada millón de habitantes en cada país también se utilizó como una variable de confusión. Los datos de prevalencia, mortalidad, mortalidad y nivel de prueba diagnóstica realizada de COVID-19 el 30 de abril de 2020 se obtuvieron del sitio web www.worldometers.info/coronavirus/countries. Las frecuencias de los genotipos nulos GSTT1 y GSTM1 de diferentes países se obtuvieron de informes anteriores (Tabla S1 en el archivo de suplemento).


Datos de Argelia, Argentina, Australia, Austria, Bahrein, Bélgica, Brasil, Bulgaria, Burkina Faso, Camerún, Canadá, Chile, China, Colombia, Croacia, Chipre, República Checa, Dinamarca, Ecuador, Egipto, Estonia, Finlandia, Francia, Alemania, Ghana, Grecia, Hungría, Islandia, Indonesia, Irán, Italia, Japón, Kazajstán, Líbano, México, Moldavia, Marruecos, Países Bajos, Noruega, Filipinas, Polonia, Portugal, Rumania, Rusia, Arabia Saudita, Serbia, Singapur, Eslovaquia , Eslovenia, Corea del Sur, España, Suecia, Tailandia, Túnez, Turquía, Emiratos Árabes Unidos, Ucrania, Reino Unido y Estados Unidos se incluyeron en el análisis, de los cuales 28, 15, 7, 8 y 1 fueron europeos, asiáticos, estadounidenses , Países africanos y oceánicos, respectivamente.


La distribución normal de las variables se verificó mediante la prueba de Kolmogrov-Smirnov de una muestra y las variables no distribuidas normalmente, que comprenden medidas epidemiológicas de la enfermedad (tasas de prevalencia, mortalidad y letalidad), INB y el número de pruebas realizadas por millón de habitantes. transformado logarítmicamente. Se utilizaron análisis de correlación y análisis de regresión lineal multivariable. Las variables con P <0.1 en el análisis univariable se introdujeron en los modelos multivariables (ver Tablas S2 y S3 en el archivo de suplemento). Seis modelos diferentes se ajustaron para la combinación de cada parámetro epidemiológico con cada polimorfismo. Las medidas epidemiológicas (prevalencia, mortalidad y mortalidad) se consideraron como variables de resultado y las frecuencias de los genotipos nulos, así como los posibles factores de confusión mencionados anteriormente se introdujeron en el modelo como variables explicativas. Se usó un método de eliminación hacia atrás para cada construcción de modelo y se consideró significativo un P <0.05 de dos colas en el modelo final.


En el análisis univariado, hubo una correlación significativa entre la frecuencia del genotipo nulo GSTT1 y tres parámetros epidemiológicos del COVID-19. Sin embargo, la correlación entre la frecuencia del genotipo nulo de GSTM1 y las variables mencionadas anteriormente no fue significativa (Tabla 1). Basado en análisis de regresión lineal multivariante, los coeficientes de correlación parcial de la frecuencia de genotipo nulo GSTT1 mostraron asociaciones negativas con el log-fatality (parcial r = −0.424, P = 0.001) y el log-mortalidad del COVID-19 (parcial r = - 0.389, P = 0.005). La prevalencia logarítmica de COVID-19 no se asoció con la frecuencia del genotipo nulo GSTT1 después de ajustar por posibles factores de confusión (Tabla 2). La figura 1 muestra la normalidad de la distribución del modelo de regresión lineal.





Algunos países como Australia, EE. UU. Y Canadá son países amigables con los inmigrantes, es decir, tienen una población muy mixta. Por lo tanto, la estimación de frecuencias alélicas para polimorfismos genéticos no es fácil. Por otro lado, en algunos países, COVID-19 muestra diferencias muy grandes entre las minorías étnicas o las diferentes provincias. Por ejemplo, los afroamericanos se ven desproporcionadamente afectados por COVID-19; En China, la mayoría de los pacientes con COVID-19 eran habitantes de la provincia de Hubei, y alrededor del 50% de los casos infectados estaban relacionados con la "Iglesia Shincheonji" en Corea del Sur. El "análisis de sensibilidad" puede desempeñar un papel importante en la prueba de la solidez de la salida en un modelo. La "prueba de sensibilidad" se realizó eliminando los datos de los países mencionados anteriormente y volviendo a analizar los datos restantes (Tablas S3-S5). Después de eliminar estos países, se obtuvieron resultados similares. Los coeficientes de correlación parcial de la frecuencia de nulo-GSTT1 mostraron asociaciones negativas con el log-fatality (parcial r = −0.445, P = 0.001) y el log-mortalidad de COVID-19 (parcial r = −0.353, P = 0.016).


Significa que los países con menor frecuencia del genotipo nulo GSTT1 mostraron mayor mortalidad y letalidad debido a la infección por COVID-19. En general, el polimorfismo GSTT1 presenta una distribución distinta en poblaciones caucásicas y asiáticas. Los países europeos y de Asia oriental muestran una frecuencia baja y alta del genotipo nulo, respectivamente. Cabe señalar que con los hallazgos actuales, es posible explicar, al menos en parte, algunas de las diferencias notablemente observadas en la mortalidad y la letalidad debido a COVID-19 entre los países de Asia Oriental y Europa por el polimorfismo GSTT1.


Los hallazgos actuales revelaron que los genotipos nulos GSTT1 y GSTM1 tienen un comportamiento diferencial frente a la mortalidad / mortalidad por COVID-19. Cabe señalar que estos genes, aunque pertenecen a una superfamilia de genes, son loci completamente independientes con diferentes patrones de distribución de tejidos. GSTM1 no se detectó en el tejido pulmonar, mientras que el GSTT1 se expresó en el tejido pulmonar [9], [10]. Ya se ha informado que estos polimorfismos tienen diferentes relaciones con numerosas enfermedades multifactoriales. Esto puede explicar, al menos en parte, nuestros hallazgos actuales. Por otro lado, como el resultado de COVID-19 está asociado con el estrés oxidativo y GSTT1 está involucrado en el proceso de desintoxicación celular, se puede explicar por qué el genotipo nulo GSTT1 está asociado con la mortalidad / mortalidad de COVID-19 pero no tiene correlación con la prevalencia de COVID-19.


Las infecciones respiratorias virales, incluida la infección con COVID-19, están asociadas con el estrés oxidativo en personas infectadas [2], [3]. El genotipo nulo GSTT1 aumenta el riesgo de numerosos rasgos multifactoriales asociados con el estrés oxidativo o la inflamación [1]. Por lo tanto, se postuló que a nivel de país, existe una relación positiva entre la frecuencia del genotipo nulo GSTT1 y la mortalidad y letalidad de COVID-19. Sin embargo, las asociaciones observadas son contrarias a la hipótesis primaria.


Aunque los genotipos nulos de GSTT1 y GSTM1 generalmente se asocian con un mayor riesgo de numerosos rasgos multifactoriales, existen varios informes contradictorios. Por ejemplo, la evidencia epidemiológica sugiere que las verduras crucíferas, que son ricas en isotiocianatos, tienen propiedades anticancerígenas. Los isotiocianatos pueden inhibir la bioactivación de los procarcinógenos que se encuentran en el humo del tabaco. Dado que GSTM1 y GSTT1 juegan un papel importante en el metabolismo del isotiocianato, la asociación inversa entre la ingesta de estos vegetales y el riesgo de cáncer de pulmón es más fuerte en aquellos que son nulos para GSTM1 y GSTT1 [11]. De esta manera, se podrían explicar los roles protectores de los genotipos nulos GSTT1 y GSTM1.


Los hallazgos actuales sugieren que el genotipo nulo de GSTT1 puede considerarse como un predictor de mortalidad y letalidad de COVID-19 en la pandemia actual en varios países. Cabe señalar que el presente estudio tiene algunas limitaciones. Un estudio ecológico no compara personas, sino grandes grupos de personas, incluso países entre sí. Como los resultados pueden usarse incorrectamente para la interpretación a nivel individual, los hallazgos de estos estudios son propensos a la falacia. Debe declararse que dichos estudios permiten una investigación inicial del estado de salud y las necesidades de los públicos. El presente estudio, al igual que otros estudios que han utilizado un diseño similar, debe considerarse como un medio para producir hipótesis en lugar de desarrollar información definitiva sobre la naturaleza de las asociaciones entre los factores pronosticados y los resultados de salud. Por lo tanto, las correlaciones mencionadas anteriormente no significan una relación causal entre el polimorfismo GSTT1 y el resultado del COVID-19. Se deben realizar varios estudios de casos y controles, cohortes y experimentales para confirmar los hallazgos actuales. En segundo lugar, además de los posibles factores de confusión mencionados anteriormente, puede haber otras variables de confusión (como otros polimorfismos genéticos y algunos contaminantes ambientales) que deberían tenerse en cuenta en los estudios futuros.



Declaración de interés en competencia

Los autores declaran que no tienen intereses financieros competitivos conocidos o relaciones personales que podrían haber influido en el trabajo reportado en este documento.


Agradecimientos

La autora está en deuda con la Dra. Maryam Ansari-Lari (Universidad de Shiraz) por su ayuda en el análisis estadístico y la lectura crítica del manuscrito. Este estudio fue apoyado por la Universidad de Shiraz, Irán.


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Fuente: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000989812030245X

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